生酮饮食（KD）是一种由极低碳水化合物、高脂肪、适量蛋白质组成的饮食模式，就是为了通过极低碳水化合物摄入，迫使身体分解脂肪和蛋白质，从而产生酮体来抑制食欲，控制体重。
KD起源于20世纪20年代，因为当时没有有效的抗药，所以医生把这种饮食模式作为辅助治疗癫痫的方法，用严格碳水摄入限制来模拟患者的饥饿状态。
近年来，随着社交媒体、名人效应（如明星、健身博主分享生酮减重的经验）以及“生酮经济”（如生酮咖啡、生酮零食）的发展，KD在国内外迅速翻红，成为席卷全球的流行减肥和健康饮食方式之一。
在癌症研究领域，有一些研究认为KD是一种潜在的疾病治疗辅助手段，甚至可能抑制某些生长。
比如在去年9月， 国际期刊Cancer Cell上线了一项研究成果[1]，系统揭示了KD通过重塑肠道菌群增加丁酸生成而抑制胶质瘤进展的作用机制，为KD抗胶质瘤作用的临床应用提供了科学依据。那么，KD是不是对所有的类型都能起到抑制作用呢？
今年7月，麻省理工学院团队合作在Nature发表了新的研究成果[2]，发现高脂的KD会增加结直肠癌小鼠的小肠腺瘤数量和肿瘤负荷，加速肿瘤形成并缩短生存期。这一致癌效应完全独立于酮体代谢，是由饮食中高水平的脂肪激活了脂肪酸氧化（FAO）过程导致的，以此促进细胞的异常增殖。
图1
研究团队构建了一批遗传缺陷小鼠，它们极易在小肠中生成肿瘤，然后为小鼠提供了3种不同的饮食条件，包括对照饮食（10%脂肪）、高脂饮食（60%脂肪）和KD（80%脂肪）。
经过观察发现KD显著增加了小肠深处LGR5+肠道干细胞（ISCs）数量及其增殖能力。并且在小肠癌小鼠模型中，KD喂养会造成小肠肿瘤数量和总体积呈现爆发式增长，小鼠生存期大幅缩短。
要知道，KD促进了酮体产生，酮体是一种信号代谢物，可影响干细胞的功能。所以研究员们从酮体入手，探究其对小肠的影响。
他们通过敲除合成酮体的关键限速酶HMGCS2、酮解关键酶BDH1、OXCT1，限制了小鼠的酮体代谢，结果显示无论是切断酮体合成还是阻断酮体的氧化利用，都完全无法减弱KD的促癌效应，也证明了酮体本身不会增加肿瘤的数量和体积，不足以驱动肿瘤进展，只是脂质代谢的副产物。
排除了酮体的影响，团队转向解析脂质推动肿瘤的具体机制。为找到介导脂质促癌的核心调控通路，研究者通过单细胞 RNA 测序分析KD条件下的肠道干细胞，基因集富集分析结果显示，上调最显著的通路涉及脂质代谢，表现为脂质氧化、脂肪酸β氧化及其他脂质分解代谢通路的增强，下调最显著的通路主要涉及抗原加工和呈递。发现KD显著激活了小肠干细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和下游的脂肪酸氧化（FAO）相关基因。
PPARα、PPARδ和PPARγ是脂质感知和脂肪酸代谢的重要核受体。为了锁定关键靶点，团队构建了肠道上皮 PPARα/δ/γ 三重敲除小鼠（PPAR-3KO），并结合PPARδ特异性激动剂/拮抗剂的药物干预，从遗传和药理两个层面验证PPAR信号的功能。
KD原本会诱导CPT1A、HMGCS2等脂质代谢酶的表达，但三重敲除PPAR 后，这些酶无法表达，小肠隐窝细胞增殖、干细胞数量与体外克隆形成能力均显著下降。
后续的药理实验也验证了这一点：正常饮食下加入PPARδ激动剂，可模拟KD的促肿瘤效应；而KD下加入PPARδ拮抗剂，则显著抑制肿瘤发生，证实PPAR信号非常关键。
更为重要的是，CPT1A是长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的关键酶。如果FAO是KD促肿瘤的核心机制，那么敲除CPT1A应该阻断这一效应。
事实也正是如此，肠道特异性敲除CPT1A后，干细胞扩张受到抑制，小鼠的生存期显著延长，几乎消除KD对肿瘤发生的促进作用。即使在KD条件下，CPT1A敲除小鼠的肿瘤数量和体积也均大幅下降。这意味着，驱动肿瘤发生的关键是FAO，而非生酮作用产生的酮体。
图2
总的来看，高脂KD不是简单把脂肪“囤积”在肠上皮里，而是通过激活FAO，为肠干细胞和肿瘤发生提供代谢优势。也就是说，高脂KD→PPAR激活→CPT1A→FAO增强→肠干细胞活性提高→ 腺瘤形成增加，是KD促肿瘤的核心机制。
研究还特别强调了家族性腺瘤性息肉病（FAP）等具有小肠癌高遗传风险的患者。对一般健康人群来说，小鼠KD结果不能直接等同于人类饮食建议。但对携带APC基因胚系突变、已经处于肠道肿瘤高风险状态的人群，高脂KD可能通过肠干细胞代谢重编程进一步促进肿瘤发生。
参考资料：
[1]DOI：10.1016/j.ccell.2025.09.002
[2]DOI：10.1038/s41586-026-10779-y
来源 | 梅斯学术
撰文 | 彤彤
编辑 | 目兮
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